In Disney Villainous neemt elke speler de controle over een van de zes Disney-personages, elk een schurk in een verschillende Disney-film.

Elke speler heeft zijn eigen schurkenstapel, lotstapel, spelersbord en 3D-personage. Op een beurt verplaatst de actieve speler zijn personage naar een andere locatie op zijn spelersbord, voert een of meer van de acties uit die zichtbaar zijn op die plek (vaak door kaarten uit zijn hand te spelen), en vult dan zijn hand aan tot vier kaarten. Kaarten zijn bondgenoten, voorwerpen, effecten, omstandigheden en (voor sommige personages) vervloekingen.

Je moet je kaarten gebruiken om aan je unieke winstvoorwaarde te voldoen. Een van de acties stelt je in staat om een andere speler te kiezen, twee kaarten uit het lotstapel van die speler te trekken en er vervolgens een op het bord van die speler te spelen, waarbij twee van de vier actieruimtes op een locatie van die speler worden bedekt. Het lotstapel bevat helden, voorwerpen en effecten uit de film van die schurk, en deze kaarten stellen andere spelers in staat om de betreffende schurk dwars te zitten.